GMP验证中的As-Found与As-Left校准

GMP验证中的As-Found与As-Left校准

在生物制药生产和生命科学应用中，As-Found与As-Left服务于两个不同的目的。As-Found用于确定验证传感器在使用期间是否始终处于其规定允差范围内，而As-Left则用于确认传感器经过调整后，已经完成记录、审核并获准重新投入未来GMP使用。这两项活动共同支持数据完整性、偏差调查、影响评估以及监管检查。

虽然他们通常在同一校准周期内生成，但回答的问题不同。As-Found 关注历史数据是否可信，As-Left 关注未来测量是否可靠。

校准记录为何受到监管关注

验证传感器产生的数据通常用于支持关键质量决策。无论是灭菌柜验证、除热原隧道验证、仓库温度分布测试、稳定性试验箱监测，还是冻干工艺验证，所收集数据的可靠性都取决于测量系统的准确性。

多项监管框架要求对用于GMP活动的测量系统进行文件化控制，包括：

·       FDA 21 CFR Part 211（关于校准和实验室控制）

·       EU GMP Annex 15（关于验证）

·       ISO/IEC 17025（关于校准溯源性和测量质量）

·       ALCOA++（关于数据完整性和记录可靠性）

在法规检查过程中，审计人员通常会审查校准记录，以确认用于验证和监测活动的仪器在其预期用途中保持适用。
回看FDA 483表格中关于缺失校准数据、校准不足或不正确以及校准文件不完整的统计数据，表明对合规的校准程序的需求依然迫切。这是因为校准是所有验证的基础。

如果没有校准的记录证据，就很难为验证和生产决策的数据准确性进行辩护。

As-Found与As-Left的核心区别

两者的区别可以概括为：

As-Found评估历史表现。它回答的问题是：传感器过去的校准周期内处于批准的允差范围内？

As-Left验证未来可用性。它回答的问题是：传感器在返回使用前是否已经完成修正并通过校准？

两类记录共同建立完整的校准历史，证明测量系统在整个生命周期中处于受控状态。

什么是As-Found？

As-found是在传感器从使用中移除后、在进行任何调整、维修或维护之前立即执行的。

验证传感器（如RTD、热电偶、压力传感器和无线数据记录器）通常在生物制药设施中用于验证和监测关键过程。As-found捕获传感器在其服务周期结束时的实际性能，并确定其是否保持在预定义的接受限度内。

除了简单的合格/失败结果外，As-found数据还提供有关传感器稳定性和长期性能的有价值信息。它确定是否发生了测量漂移，并提供校准趋势分析所需的证据。

什么是传感器漂移？

传感器漂移是指测量准确度随时间逐渐变化的现象。即使是高质量的验证传感器，也可能因重复热暴露、机械应力、传感元件老化、连接器退化或常规操作而出现轻微的性能变化。

通过分析历史 As-Found记录，验证团队可以识别重复出现的漂移模式、评估传感器稳定性、优化校准间隔，并确定何时应维修或更换传感器。

当As-found校准失败时会发生什么？

As-found校准失败表明传感器在上一个服务周期内已经超过批准允差。虽然这并不自动等同于产品质量受到影响，但必须启动调查。

通常工作流程包括：

·       识别并确认超差状态（OOT）状况

·       启动偏差调查

·       审查该传感器所支持的验证、监测记录或生产活动

·       开展产品和工艺影响评估

·       记录纠正和预防措施（CAPA）

例如，某支用于高压蒸汽灭菌柜验证的 RTD 被发现超过最大允许误差（MPE）。在这种情况下，质量部门必须评估先前生成的验证数据是否仍然可接受，以及是否需要采取额外措施。

什么是As-left校准？

As-left校准是在完成调整、维修或校准之后执行的。其目的是确认传感器现在符合所需的精度规格，并适合未来的GMP使用。

As-left校准记录为下一个服务周期建立了文档化基准，并证明纠正措施已成功恢复测量性能。

如果传感器未通过As-left验证，则可能需要进行额外调整、维修或更换，然后才能返回使用。

Kaye如何支持As-found和As-left

当验证传感器数量较多时，若依赖人工完成计算、修正和文件记录，校准管理将十分耗时，并可能带来数据一致性和文件完整性风险。

Kaye Validator AVS和ValProbe系统通过自动将传感器与可溯源参考标准进行比对、计算传感器偏差，并生成恢复精度所需的校正系数，从而支持校准工作流程。计算出的系数随后可存储在系统内，为未来的验证创建更新的校准基准。

在校准过程中，系统捕获As-found测量状态，并记录调整后的As-left性能。

软件记录原始偏差和校正后的性能，提供清晰的As-found和As-left记录。通过自动识别漂移、计算校正、存储系数和生成校准报告，Kaye系统减少了人工干预，同时支持整个验证生命周期中的可追溯性和文档要求。

需要注意的是，即使校准调整可以自动化，超差状态评估和产品影响评估仍由现场质量部门负责。

接受限值和溯源性

校准结果根据预定义的接受标准进行评估，通常称为最大允许误差（MPE）限值。这些限值基于工艺要求、验证目标和产品质量考虑而设定。

同样重要的是测量溯源性。校准数据应通过不间断的比较链，追溯至按照 ISO/IEC 17025 校准体系维护的认可参考标准。可溯源测量为确认活动提供技术基础，并支持企业在法规检查中证明校准结果的可靠性。

持续审查 As-Found 校准结果还可以支持基于风险的校准策略。若传感器在多个校准周期中表现稳定，则可能支持校准间隔优化；若反复出现漂移模式，则可能提示需要更频繁校准或更换传感器。

完整的校准历史通常也是GMP检查中的重点审查对象，用于确认仪器溯源性、超差调查、纠正措施以及验证数据整体可靠性。

传感器校准的关键考虑因素

一个稳健的校准程序应包括：

·       在校准前对传感器组件、连接器和电缆接口进行物理检查

·       在每个校准设定点，使参考标准和被测传感器均达到充分热稳定

·       在预期操作范围内进行多点验证，通常包括低、中、高温设定点

·       记录参考标准、校准证书、溯源性信息和不确定度数据

·       对历史As-found结果进行趋势分析，以识别漂移模式并优化校准间隔

对于制药验证应用，诸如Kaye的ISO 17025校准温度标准和校准解决方案等系统可支持可溯源、可重复的校准工作流程，同时符合GMP要求。

结论

As-found校准保护历史GMP数据，而As-left校准保护未来GMP数据。

两项数据共同记录了调整前后的传感器性能，支持影响评估，在监管检查中提供证据，并增强关键验证测量的可信度。对于在受监管的生命科学环境中运营的组织而言，同时维护 As-Found 和 As-Left 记录，是合规校准计划的基本组成部分。如Kaye Validator AVS和ValProbe等解决方案通过自动识别漂移、校准校正和文档记录来简化这一过程，同时保持在GMP监管操作中所期望的溯源性。